Генетически обусловленная чувствительность к варфарину (VKORC1,CYP2C9,CYP4F2)

Организм человека постоянно подвергается воздействию неблагоприятных факторов окружающей среды, в том числе чужеродных соединений – ксенобиотиков. Естественные и синтезированные химические вещества, содержащиеся в воздухе, воде, пище, в лекарствах, в табачном дыме, являются потенциальными мутагенами, канцерогенами, тератогенами. В целом, токсическое действие ксенобиотиков на живые организмы определяется их способностью вмешиваться и нарушать процессы жизнедеятельности, что может быть причиной развития различных заболеваний.

Ведущую роль в защите организма от действия чужеродных веществ играет система биотрансформации ксенобиотиков (БК). Индивидуальные особенности работы системы биотрансформации определяются уникальным для каждого человека сочетанием полиморфных вариантов генов соответствующих ферментов, что ведет к различной адаптационной способности, то есть устойчивости или чувствительности индивидов к воздействию повреждающих внешних факторов.

Наличие мутантных (функционально неполноценных) вариантов генов ферментов БК является причиной неблагоприятных ответных реакций организма человека на действие ксенобиотиков и предрасполагает к возникновению заболеваний, в том числе, онкологических, занимающих второе место по смертности после сердечно-сосудистых заболеваний.

Ферменты БК также активно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов в организме человека. Наличие полиморфных вариантов в генах ферментов системы БК, приводящих к изменению функции фермента, могут влиять на безопасность терапии и эффективность лечения заболеваний.

Выявлено, что носительство полиморфных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9, наиболее распространенных среди европеоидов, приводит к значительному снижению активности фермента. В результате, индивиды с мутантными генотипами (как в гомо-, так и в гетерозиготном состоянии), являются чувствительными к терапии нестероидными противовоспалительными, противодиабетическими, антиэпилептическими препаратами и антикоагулянтами (варфарином), поэтому таким лицам требуются более низкие дозы лекарств по сравнению со средними терапевтическими дозами, иначе возможно развитие серьезных побочных реакций.

Кроме полиморфизма генов системы БК (CYP2C9, CYP4F2), определяющего индивидуальные особенности ответа организма на лекарственные препараты, важно учитывать наличие полиморфизма генов, кодирующих белки-транспортеры лекарств, а также генов, кодирующих мишени для этих веществ. Одним из таких генов является ген К-эпоксидредуктазы (VKORC1), продукт которого играет важную роль в процессе метаболизма витамина K и является мишенью варфарина, антикоагулянта непрямого действия, применяемого для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, лидирующих по частоте возникновения, инвалидизации и летальности населения в разных странах. Носительство различных мутаций в гене VKORC1 может повышать как риск развития тромбозов, так и риск кровотечений.

Полиморфизм VKORC1 C1173T определяет чувствительность индивидов к варфарину путем снижения активности фермента и увеличивает риск кровотечений. Носителям такого варианта следует уменьшать дозу варфарина, подбирая ее с предельной осторожностью.

Еще одним геном, наличие полиморфизма по которому связано с чувствительностью индивидов к варфарину, кроме CYP2C9 и VKORC1, является CYP4F2. Предполагается, что фермент CYP4F2 участвует в инактивации витамина K путем гидроксилирования его боковой цепи. Установлено, что полиморфизм G1347A (аллель CYP4F2*3, Val433Met) в гене CYP4F2 приводит к снижению функции фермента, в связи с этим витамин К недостаточно инактивируется, и индивидам с мутантным вариантом CYP4F2*3 требуются, напротив, повышенные дозы антикоагулянта. В этом контексте наличие мутантного аллеля CYP4F2*3 оказывает противоположный эффект по сравнению с вариантами CYP2C9*2, CYP2C9*3 и VKORC1 C1173T.

Определение генетически обусловленной чувствительности к варфарину позволяет сделать следующие выводы:
  • Варфарин наиболее часто назначаемое оральное противосвертывающее средство, используемое для профилактики и лечения тромбоэмболических событий. Применение варфарина в адекватной дозе позволяет снизить не только частоту инсульта, но и тяжесть его клинических проявлений и смертность.
  • При мониторинге терапии антикоагулянтами непрямого действия необходимо учитывать индивидуальные особенности человека.
  • Определение полиморфизма генов системы биотрансформации ксенобиотиков (CYP2C9, CYP4F2) и гена VKORC1 - анализ ДНК на чувствительность к варфарину предоставляет врачу, выписывающему лекарства, информацию о наличии генетических факторов риска, и помогает быстрее достигнуть правильной поддерживающей дозы.

40.129 Анализ полиморфизмов в генах VKORC1, CYP2C9, CYP4F2 (генетически обусловленная чувствительность к варфарину)