Генетическая предрасположенность к эндометриозу в Пушкино

Эндометриоз – хроническое воспалительное эстрогензависимое заболевание, которое характеризуется разрастанием ткани, схожей по функции и гистологическому строению с эндометрием, вне полости матки.

Исследование включает гены гормонов и их рецепторов, супрессоров опухолей, системы детоксикации, цитокинов и их рецепторов, эмбрионального развития и пролиферации клеток, регуляторных микроРНК и других, вовлеченные в более 30 метаболических путей, так как уточнение молекулярных особенностей позволяет расширить представление о патогенезе самого заболевания, его рецидивов и возможных причинах резистентности к терапевтическому лечению:

CYP17A1 (A2 allele; c.-34T>C/G/A)

IL6 (G-174C; c.-174G/C)

TNF (c.-308G>A; TNF1/TNF2; 308.1/308.2)

TP53: Arg72Pro; R72P; p53 codon 72; [Pro72Arg; 12139G>C; Ex4+119C>G; 215C>G]

VEGFA (g.43770613C>G; -94C>G; n.430C>G; n.4G>C; n.405G>C)

ESR1 (PvuII Polymorphism; T-397C; -397T>C)

GSTM1 (Null genotype)

GSTT1 (Null genotype)

PGR (p.Val660Leu; PROGINS; 1978G>T)

Ген CYP17A1 кодирует фермент, относящийся к суперсемейству цитохромов Р450, локализующийся в эндоплазматическом ретикулуме и имеющий как 17-альфа-гидроксилазную, так и 17-20-лиазную активность. Белок является ключевым ферментом в метаболизме стероидов, в результате которого производятся прогестины, минералокортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены и эстрогены. Преобразует прегненолон и прогестерон в их 17-альфа-гидроксилированные продукты, дегидроэпиандростерон (DHEA) и андростендион. Мутации в этом гене связаны нарушением метаболизма эстрогенов, что может приводить к повышенному риску развития эндометриоза.

Ген IL6(IL6) кодирует белок интерлейкин-6 который является многофункциональной иммунной молекулой, которая служит как провоспалительный цитокин для стимулирования ответа иммунной системы во время инфекции. В ответ на контакт с патогенами клетки иммунной системы (нейтрофилы и макрофаги) выделяют провоспалительные цитокины, такие как IL6, в кровоток. Белок также играет важную роль в росте клеток эндометрия и яичников. Мутации в данном гене связаны с повышением уровня IL6 в плазме, что может являться причиной повышенного риска развития эндометриоза и появления эндометриальных («шоколадных») кист.

Ген TNF кодирует фактор некроза опухоли-альфа (TNF-alpha). TNF-alpha - воспалительный цитокин, который играет важную роль в иммунном и воспалительном ответе. Несколько компонентов иммунной системы могут производить TNF-alpha, включая макрофаги, естественные киллерные клетки, нейтрофилы, тучные клетки. TNF-alpha часто работает совместно с другими типами цитокинов, такими как IL1 и IL6. Мутации в данном гене ассоциированы с увеличенной экспрессией TNF-alpha, что может являться причиной повышенного риска развития эндометриоза.

Ген TP53 кодирует белок p53, который действует как опухолевый супрессор, вызывая торможение клеточного цикла, апоптоз, репарацию ДНК или замедление роста в зависимости от физиологических условий и типа клеток. Белок p53 является ДНК-связывающим белком. Мутантные белки p53 не в состоянии связаться с консенсусным ДНК-связывающим сайтом, что приводит к снижению их онкосупрессорной активности. Мутации гена TP53 связаны с увеличением риска опухолеобразования, что может являться причиной повышенного риска развития эндометриоза.

Ген VEGF – фактор роста эндотелия сосудов А, кодирует гепарин-связывающий гликопротеин с сильным ангиогенным и митогенным эффектом. Он участвует в процессах пролиферации, миграции, а также предотвращает апоптоз циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток. Минорный аллель ассоциирован с уменьшением экспрессии гена VEGFA в связи с нарушением связывания транскрипционного фактора с ДНК в этом участке, что может являться причиной повышенного риска развития эндометриоза.

Ген ESR1 кодирует эстрогеновый рецептор - лиганд-активируемый фактор транскрипции, состоящий из нескольких доменов, важных для связывания гормонов, связывания ДНК и активации транскрипции. Белок ESR1 локализуется в ядре, где он может образовывать гомодимеры или гетеродимеры с эстрогеновым рецептором 2. Рецепторы взаимодействуют с одинаковыми участками ДНК и показывают аналогичную картину связывания лигандов. После взаимодействия с лигандом эстрогеновые рецепторы претерпевают конформационные изменения с понтанной димеризации с образованием гомо и/или гетеродимеров. Димеризованный рецептор связывается с элементом ответа в промоторных областях генов-мишеней, которые присутствуют в широком спектре тканей человеческого организма. Нарушение функции или структуры одного, или обоих рецепторов неизбежно будет препятствовать взаимодействию с прогестероном, что приведет к последующему развитию устойчивости к прогестерону и дисбалансу эстрогенов. Мутации в гене ESR1 могут быть связаны с увеличением риска развития эндометриоза.

Ген GSTM1 кодирует белок глутатион S-трансферазу. Ферменты класса mu участвуют в детоксикации электрофильных соединений, в том числе канцерогенов, лекарственных препаратов, токсинов окружающей среды и продуктов окислительного стресса, в сопряжении с глутатионом. Null-мутации (полное выключение гена) генов класса mu связаны с увеличением числа раковых заболеваний, вероятно, из-за повышенной восприимчивости к токсинам и канцерогенам. Мутации в гене GSTM1 могут быть связаны с увеличением риска развития эндометриоза.

Ген GSTT1 относится к суперсемейству глутатион-S-трансфераз и кодирует один из ферментов системы детоксикации ксенобиотиков тета-1 глутатион S-трансферазу. Этот фермент содержится в эритроцитах и участвует в очищении организма от ксенобиотиков (лекарств, токсинов, продуктов оксидативного стресса при воздействии УФ-лучей, тяжелых металлов). В случае делеции гена (Null genotype) соответствующий фермент не продуцируется, вследствие чего чувствительность организма к воздействию токсинов и канцерогенов повышена. Мутации в гене GSTT1 могут быть связаны с увеличением риска развития эндометриоза.

Ген PGR кодирует прогестероновый рецептора - лиганд-зависимый фактор транскрипции, имеющий 2 изоформы - RP-A и PR-B. Прогестерон и его рецепторы играют важную роль в функционировании репродуктивной системы, особенно инициации и поддержании беременности. Мутации гена PGR уменьшает его чувствительность к прогестерону и могут вызывать нарушение процессов связывания лиганда обеими изоформами рецептора. Нарушенная функция гена может быть связана с повышенным риском развития эндометриоза.

ПОКАЗАНИЯ :

1. Выявление предрасположенности к эндометриозу;

2. Наличие эндометриоза у матери или сестры пациентки;

3. Наличие хронической тазовой боли у пациентки;

4. Бесплодие;

5. Дисменорея и/или диспареуния, симптомы которой не исчезают или слабо купируются при приеме комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС);

6. Субфертильность при регулярной овуляции, проходимости фаллопиевых труб и нормальной спермограмме у партнера.

ПОДГОТОВКА

Специальная подготовка не требуется. Рекомендуется взятие крови не ранее чем через 4 часа после последнего приёма пищи. За сутки перед диагностикой не рекомендуется употреблять спиртные напитки и курить за 30 минут до исследования. Рацион и приём лекарственных препаратов не влияет на результативность анализа.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Для интерпретации результатов генетического тестирования требуется консультация врача-генетика.