Генетическая предрасположенность к сахарному диабету 2 типа в Санкт-Петербурге

По данным международной диабетической федерации сахарный диабет 2 типа является наиболее распространенным типом диабета, на долю которого приходится около 90% всех случаев диабета. Особенностью заболевания является длительное бессимптомное течение. Выявление чаще всего происходит либо случайно, либо в ходе диспансерного обследования пациентов с заболеваниями, часто сочетающимися с сахарным диабетом 2-го типа: ожирение, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, подагра, поликистоз яичников. В данном исследовании анализируются гены, которые ассоциированы с развитием сахарного диабета 2 типа и имеют наиболее изученный молекулярный механизм действия:

ADIPOQ (G276T; 276G>T)

ADIPOQ (T45G; 45T>G)

PPARG (c.-2-28078C>G; p.Pro12Ala)

TCF7L2 (IVS3C>T)

TCF7L2 (IVS4G>T)

KCNJ11 (A67G; Lys23Glu)

CDKAL1 (g.20660803A>C; c.371+11426A>C)

IGF2BP2 (g.185793899G>T; c.239+29254C>A)

SLC30A8 (c.826C>T; p.Arg276Trp)

Intron variant ( NC_000009.12:g.22134095T>C)

Intron variant (NC_000010.11:g.92722160G>A; NC_000010.11:g.92722160G>T)

HHEX (c.-143G>A)

Ген ADIPOQ локализован на длинном плече хромосомы 3 (3q27) и кодирует белок адипонектин, который вырабатывается клетками белой жировой ткани, относящийся к семейству коллектинов. Адипонектин играет важную роль в регуляции уровней глюкозы и окислении жирных кислот. Он имеет гомологичное строение с коллагеном типа VIII и Х и комплементом С1q и участвует в регуляции различных метаболических процессов, включая обмен глюкозы и распад жиров. Низкая концентрация адипонектина в крови ассоциирована со снижением окисления липидов, увеличением концентрации триглицеридов и нарушением потребления глюкозы клетками периферических тканей (такими, как печень, мышцы). Уменьшение уровня адипонектина в плазме отмечено у людей, страдающих ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Мутации в этом гене, связаны с дефицитом адипонектина.

Ген PPARG состоит из 9 экзонов и 8 интронов, локализован на коротком плече хромосомы 3 (3р25) и кодирует транскрипционный фактор гамма-рецептора, активируемый пролифераторами пероксисом (PPAR-gamma). Продукт этого гена является основным фактором регуляции дифференцировки адипоцитов, а также способствует экспрессии белка, транспортирующего жирные кислоты, повышает экспрессию и активность ацетил-КоА-синтазы, фосфатидилинозитол-3-киназы, увеличивает экспрессию гена адипонектина, транспортера глюкозы, подавляет экспрессию гена лептина, ингибирует экспрессию в жировой ткани фактора некроза опухоли альфа, что сопровождается снижением риска развития инсулинорезистентности и улучшением секреции инсулина бета-клетками.

Ген TCF7L2 (Transcription factor 7-like 2 — транскрипционный фактор 7, подобный второму) кодирует ядерный рецептор ß-катенина, канонического активатора Wnt – сигнального пути. Белки Wnt – сигнального пути играют центральную роль в нормальном эмбриогенезе, делении и дифференцировке клеток. Было показано, что взаимодействие TCF7L2 ядерного рецептора с белками Wnt – сигнального пути регулирует секрецию проглюкагона, что в свою очередь определяет глюкозо-индуцированную секрецию инсулина и регулирует созревание ß-клеток поджелудочной железы из полипотентных стволовых клеток. Также взаимодействие TCF7L2 ядерного рецептора с белками Wnt – сигнального пути играет важную роль в адипогенезе и дифференцировке клеток жировой ткани. Ген TCF7L2 экспрессируется практически во всех органах и тканях. Изменения в этом гене связаны с риском развития сахарного диабета 2-го типа.

Ген KCNJ11 кодирует субъединицу АТФ-зависимого калиевого канала (K-ATP, Kir6.2). K-ATP находятся в бета клетках поджелудочной железы, которые секретируют гормон инсулин. При гипергликемии и высокой концентрации АТФ внутри β-клеток канал закрыт, и калий не выходит из клетки. За счет этого создается мембранный потенциал, способствующий открытию кальций-зависимых каналов, и ионы кальция (необходимые для секреции гранул, содержащих инсулин) проникают в клетку. Именно поэтому мутации в гене KCNJ11 могут привести к изменениям в структуре белка Kir6.2, нарушению функционирования канала и развитию сахарного диабета 2-го типа.

Ген CDKAL1 кодирует регуляторную субъединицу-1 циклинзависимой киназы типа 5 (CDK5) CDK5 в панкреатических β-клетках. Являясь ингибитором, данная молекула играет существенную роль в эффективности секреции гранул инсулина в кровоток. Мутации в этом гене связаны с предрасположенностью к развитию сахарного диабета 2 типа.

Ген IGF2BP2 кодирует белок 2 связывающий мРНК инсулиноподобного фактора роста 2. Продукт гена IGF2BP2 образует комплекс с мРНК гена IGF2, что резко ускоряет деградацию молекул мРНК гена IGF2 и, таким образом, регулирует уровень его трансляции. Ген IGF2 непосредственно влияет на выживание β-клеток поджелудочной железы.

Ген SLC30A8 кодирует трансмембранный белок-транспортер ионов цинка типа 8 (ZnT-8). ZnT-8 выполняет функцию канала, через который ионы Zn2+ поступают секреторные везикулы. Ионы цинка являются жизненно необходимыми для обеспечения нормального хранения и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. В секреторных гранулах инсулин, соединяясь с ионами цинка, образует кристаллические гексамерные агрегаты.По данным отечественных исследователей, мутации в этом гене связаны с предрасположенностью к развитию сахарного диабета 2 типа. Набор веса во время беременности может модифицировать экспрессию SLC30A8 и так же способствовать развитию сахарного диабета 2 типа.

Intron variant (rs10811661; NC_000009.12:g.22134095T>C)

Интронный вариант, не входящий в кодирующую часть генома, находится в межгенном пространстве, вблизи гена CDKN2B и может быть связан с повышенным риском развития диабета 2-го типа.

Intron variant (rs7923837; (NC_000010.11:g.92722160G>A; NC_000010.11:g.92722160G>T)

Интронный вариант, не входящий в кодирующую часть генома, находится в межгенном пространстве, вблизи гена HHEX. На основании крупных исследований было показано, что вариант может быть связан с увеличением риска развития сахарного диабета 2-го типа.

Ген HHEX (hematopoietically expressed homeobox) кодирует фактор транскрипции, отвечая за дифференцировку ряда органов: структур мозга, печени, поджелудочной железы, щитовидной железы и др. У взрослых селективно экспрессируется в дельта клетках поджелудочной железы, ответственных за секрецию соматостатина. Сниженный уровень соматостатина может вызвать нарушения функционирования паракринной системы и, как следствие, снижение выброса инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Носители определенных полиморфных вариантов гена ННЕХ имеют более высокие уровни глюкагона и глюкозы. В то же время данный фактор связывают с риском развития сахарного диабета 2 типа и полагают, что наличие определенных полиморфизмов нарушает как чувствительность к инсулину, так и его секрецию вне зависимости от уровня глюкозы.

ПОКАЗАНИЯ :

1. Выявление предрасположенности к сахарному диабету 2-го типа;

2. Наличие сахарного диабета 2 типа в семейном анамнезе;

3. Гипергликемия натощак ;

4. Нарушенная толерантность к глюкозе в анамнезе;

5. Избыточная масса тела и ожирение

5. Гестационный сахарный диабет или рождение крупного плода в анамнезе;

7. Синдром поликистозных яичников.

ПОДГОТОВКА

Специальная подготовка не требуется. Рекомендуется взятие крови не ранее чем через 4 часа после последнего приёма пищи. За сутки перед диагностикой не рекомендуется употреблять спиртные напитки и курить за 30 минут до исследования. Рацион и приём лекарственных препаратов не влияет на результативность анализа.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Для интерпретации результатов генетического тестирования требуется консультация врача-генетика.