Генетическая предрасположенность к нарушению имплантации эмбриона (бластоцисты) (ESR1 – 2 точки, TP53, LIF – 2 точки, MDM2, MDM4, TNF) в Екатеринбурге

Успех беременности зависит от полноценной имплантации эмбриона в эндометрий матки. Процесс имплантации представляет собой цепь сложных взаимодействий между гормонально подготовленным эндометрием и зрелой бластоцистой (оплодотворенной яйцеклеткой) и регулируется множеством факторов. Успешная имплантация во многом определяется генетической предрасположенностью. В данное исследование включены основные гены, ответственные за успешную имплантацию эмбриона в эндометрий матки.

Ген ESR1 (2 точки)
Кодирует эстрогеновый рецептор. Через взаимодействие с рецептором эстрогены влияют на клеточную пролиферацию (деление клеток) и дифференцировку (их “специализацию”) в тканях-мишенях, особенно в репродуктивной системе и молочных железах. Эстрогены также влияют на экспрессию гена LIF, критически важного для имплантации бластоцисты. Два различных варианта гена ESR1 (rs9340799 и rs2234693) связаны со снижением уровня экспрессии рецептора, следствием чего может являться снижение репродуктивной функции у женщин из-за уменьшения экспрессии гена LIF.

Ген LIF (2 точки)
Кодирует цитокин из семейства интерлейкина-6 (IL-6) — фактор, ингибирующий лейкемию. Взаимодействие между фактором LIF и его рецептором на мембране клеток запускает экспрессию других цитокинов и регуляторов в предимплантационный период и во время имплантации бластоцисты. Уровень выработки этого цитокина значительно повышается в матке во время ’окна имплантации’ эмбриона. Одиночный полиморфизм rs41281637 гена LIF приводит к изменению в структуре кодируемого геном белка, снижая возможность взаимодействия фактора LIF с соответствующими рецепторами и может быть связан с повышенным риском нарушения имплантации, в том числе и после процедур ЭКО. Напротив, замена в точке rs929271 гена LIF ассоциирована с изменением уровня транскрипции гена. Генотип G/G этого варианта может быть связан с повышенной вероятностью успеха имплантации и наступления беременности, в том числе и после процедур ЭКО.

Ген MDM2
Кодирует локализованную в ядре клетки убиквитинлигазу. Этот белок деактивирует и подвергает протеосомной деградации протеин-супрессор опухолей p53. Белок р53 играет важную роль не только в подавлении развития опухоли, но и в женской репродукции, регулируя фактор LIF — цитокин, играющий решающую роль в имплантации бластоцисты. Повышенная активность данного гена снижает уровень экспрессии белка p53. Вариант может быть связан с повышенным риском нарушения имплантации после процедур ЭКО и риском бесплодия.

Ген MDM4
Кодирует ядерный белок, связывающий р53, и имеет структурное сходство с белком MDM2. Оба белка ингибируют активность р53, но MDM4 не разрушает его, а ингибирует путем связывания его домена активации транскрипции. Мутация в гене MDM4 связана с увеличением концентрации белка MDM4 и, соответственно, снижением белка р53. Этот вариант может быть связан с повышенным риском нарушения имплантации после процедур ЭКО и риском бесплодия.

Ген TNF
Кодирует фактор некроза опухоли-альфа (TNF-alpha). TNF-alpha — многофункциональный воспалительный цитокин, который играет важную роль в иммунном и воспалительном ответе. Несколько компонентов иммунной системы могут производить TNF-alpha, включая макрофаги, естественные киллерные клетки, нейтрофилы, тучные клетки. TNF-alpha часто работает совместно с другими типами цитокинов, такими как IL1 и IL6. Локальный воспалительный фон в эндометрии, поддерживаемый воспалительными цитокинами в период “окна имплантации” (времени, в течение которого возможно прикрепление эмбриона в матке), необходим для успешной имплантации. Один из вариантов гена TNF (-308А) ассоциирован с повышенной экспрессией TNF-alpha, а следовательно, и с усилением каскада местных воспалительных реакций. Таким образом аллель -308А можно считать протективным в отношении приживаемости эмбриона при ЭКО. Наличие аллеля -308А сопровождается повышенным уровнем эстрадиола в плазме крови на 3-й день менструального цикла, а также успешной имплантацией после переноса свежих эмбрионов. Кроме того, наличие аллеля -308А было достоверно связано с уменьшением частоты выкидышей. Положительное влияние TNF-308A аллеля в прогнозировании результатов имплантации после использования замороженных эмбрионов не наблюдалось.

Ген TP53
Кодирует белок p53, который действует как опухолевый супрессор, вызывая торможение клеточного цикла, апоптоз (программированную гибель клетки), репарацию (восстановление повреждений) ДНК или замедление роста в зависимости от физиологических условий и типа клеток. Белок р53 играет важную роль в женской репродукции, обеспечивая регуляцию транскрипции гена LIF — цитокина, необходимого для имплантации бластоцисты и регулируя уровень апоптоза в клетках трофобласта. Одна из нуклеотидных замен в гене TP53 приводит к усилению апоптоза, в результате чего происходит недостаточная подготовка стенок матки к имплантации эмбриона. Также Белок р53 обеспечивает регуляцию транскрипции фактора ингибирования лейкоза (LIF) — цитокина, играющего решающую роль в имплантации бластоцисты. Клетки, содержащие аллель Arg72, продуцируют в 2 раза больше LIF, чем клетки, содержащие мутантный аллель Pro72. Аллель Pro72 служит фактором риска развития нарушения имплантации.