Генетическая диагностика альфа-талассемии (мутации в гене HBA) в Калуге

Альфа-талассемия представляет собой аутосомно-рецессивно наследуемое заболевание, характеризующееся сниженной продукцией альфа-цепей глобина и накоплению избытка бета- и гамма-цепей с отложением преципитатов в клетках эритроидного ростка и последующим развитием гемолитической анемии. Для альфа-талассемии характерна гипохромная микроцитарная анемия с сниженным MCH показателем, с нормальным или пониженным уровнем HbA2 и HbF и наличием HbH в разном количестве в зависимости от формы заболевания. Клинически в зависимости от количества сохранных генов выделяют бессимптомных носителей, малую форму, HbH форму (HbH-гемоглобинопатию) и HbBart’s синдром, который приводит к внутриутробной гибели плода или гибели в первые часы после рождения.

Гены HBA1 и HBA2 локализуется на коротком плече 16-й хромосомы в кластере альфа-глобиновых генов, где занимает позицию p.13.3. Синонимы гена HBA1, встречаемые в литературе -ECYT7, HBA-T3, HBH, METHBA. Синонимы гена HBA2, встречаемые в литературе - ECYT7, HBA-T2, HBH.

Для альфа-талассемии в большей степени характерны делеции в генах HBA1 или HBA2, делеции в HS-40 регионе, реже встречаются точечные мутации (например, Constant Spring). В связи со сниженной продукцией альфа-цепей глобина происходит компенсаторная гиперпродукция гамма-цепей в детском возрасте, что ведет к образованию тетрамеров из гамма цепей (HbBart’s), и компенсаторная гиперпродукция бета-цепей у взрослых с образованием бета-тетрамеров (гемоглобин HbH). Альфа-цепи, не образовавшие пару с бета/гамма-цепями образуют преципитаты и повреждают эритроциты, что ведет к неэффективному эритропоэзу в костном мозге, а патологические варианты HbBart’s и HbH преждевременно разрушают зрелые эритроциты, что клинически проявляется гемолитической анемией.

Увеличение количества копий гена HBA1, HBA2 (генотип aaaa/aa, генотип aaa/aaa, генотип aaa/aa) является нормой и не приводит к снижению синтеза альфа-цепей и к развитию заболевания. При сочетании данного генотипа с гетерозиготными мутациями, характерными для бета-талассемии, развивается промежуточная форма бета-талассемии, т.е. увеличение количества копий генов HBA1, HBA2 приводит к утяжелению клинической формы бета-талассемии.

Диагностика всех клинических форм альфа-талассемии проводится только с использованием молекулярно-генетических методов в связи с тем, что показатели HbA2 и HbF могут сохранять нормальный уровень, а HbH не всегда определяется на капиллярном электрофорезе (особенно при низких уровнях) методика капиллярного электрофореза не может быть использована для подтверждения диагноза альфа-талассемии.

Поэтому при подозрении на альфа-талассемию необходимо проведение данного исследования.

При отсутствии патологического изменения количества копий генов HBA1, HBA2, HS-40, а также мутации Constant Spring, что позволяет исключить альфа-талассемию в большинстве случаев, следует учитывать, что альфа-талассемия может вызываться точечными мутациями генов HBA1 и НВА2, которые не выявляются с использованием данного теста.