Общие сведения
Старение есть сумма всех механизмов, которые изменяют функции живого существа, препятствуют поддержанию физиологического баланса и в конечном итоге приводят к смерти. Процесс старения это процесс сложный, постепенный, зависящий от многих биологических факторов. Ученые всегда проявляли особый интерес к старению и поиску подходов к изучению этого феномена.
Исследования показали, что старение контролируется генетическими факторами и биологическими процессами, присущими человечеству.
Чтобы замедлить этот естественный процесс и увеличить продолжительности жизни, первым шагом является понимание причин старения: как оно действует на живые организмы, и какие факторы влияют на продолжительность жизни.
Существует 7 основных причин: повреждение генома, эпигенетические факторы, укорочение теломер, развернутая реакция белка, дисфункция митохондрий, клеточное старение и истощение стволовых клеток.
Ошибки репарации ДНК
Геном — это сумма генетической информации человека или вида. Геном является картой для построения всего организма. Генетическая информация, в основном, хранится в ядре клетки в виде молекул ДНК. Участок ДНК, задающий последовательность определённого полипептида, либо функциональной РНК, представляет ген. Геном человека содержит от 25 000 до 30 000 генов.
Но молекулы ДНК не лежат в свободном виде в ядре клетки, они упакованы вместе с белками-гистонами в хромосомы. Хромосомы содержат всю генетическую информацию и реплицируются с каждым клеточным делением.
На протяжении всей жизни клетки делятся множество раз, в результате генетический материал постоянно воспроизводится в живых системах и передается вновь созданным дочерним клеткам. Во время клеточного деления довольно часто наблюдаются генетические ошибки, которые образуются во время репликации ДНК. Они называются ошибками репликации ДНК. Ошибки репликации приводят к нарушению функционирования клетки и могут повлиять на оставшуюся ткань, если клетка не будет устранена в результате запуска апоптоза (гибели клеток) или старения (ухудшения функций клетки).
В организме также существует система, которая восстанавливает молекулу ДНК, модифицированную во время репликации. Система использует белки и ферменты. PARP1 — участвует в репарации ДНК и сиртуинов, а также в регуляции экпрессии генов, ремоделировании хроматина и функционировании митохондрий. NAD+ является косубстратом PARP. С возрастом происходит увеличение экспрессии белков PARP, что говорит о частых ошибках репликации и необходимости их устранения. В ответ на повреждения ДНК из-за работы PARP в клетке также очень быстро истощаются запасы NAD+, что приводит к клеточной гибели.
Активация фермента PARP может индуцировать сверхэкспрессию белка P53. Белок Р53 представляет другую систему контроля жизненного цикла клетки. Р53 отвечает за элиминацию канцерогенных клеток и позволяет продлить жизнь органов, предотвращая развитие раковых клеток. Однако, чем больше белка активируется, тем больше он ускоряет процесс старения, приводя к усиленному разрушению клеток и потери гомогенности тканей.
Механизм укорочения теломерных повторов
Способность диплоидных клеток к пролиферации ограничена. Этот процесс регулируется теломерами. Теломеры оказывают защитное действие на ДНК. Теломеры являются той частью хромосомы, которая не содержит генетической информации, и разрушаются на протяжении всей жизни при каждой репликации до тех пор пока полностью не исчезнут. Поскольку ДНК больше не защищена, при репликации важная информация «разжевывается», что приводит к апоптозу клетки или созданию раковой клетки. Фермент теломераза обеспечивает полную репликацию теломер. Он обнаружен только в стволовых, эмбриональных и раковых клетках. Присутствие этого фермента в раковых клетках объясняет, почему они бессмертны: они могут делиться бесконечно, не останавливаясь на своих «биологических часах». Работа этого фермента представляет большой научный интерес, однако, его активация может быть связана с виндукцией злокачественной трансформации.
Сокращение теломер можно сравнить с биологическими часами, которые активируют старение клеток, как только время истекает. Этот механизм ограничивает продолжительность жизни всех клеток, поэтому является центральным.
Эпигенетические механизмы и старение
Эпигенетика занимается изучением механизмов, управляющих экспрессией генома. Экспрессия генов может варьировать в зависимости от факторов окружающей среды. Органы демонстрируют эту изменчивость: каждая клетка имеет сходную генетическую информацию, но разные функции, что показывает разницу в экспрессии генов в зависимости от окружающей среды.
Существует несколько эпигенетических механизмов регуляции активности генов:
Метилирование — это эпигенетическая модификация генома посредством добавления или удаления метильной группы. Реакции метилирования могут активировать, ингибировать экспрессию генов, или повысить вероятность мутации. Процесс метилирования оказывает влияние на рецепторы эстрогенов, опухолевые супрессоры и другие важные гены. Эпигенетические модификации, связанные с метилированием, растут с возрастом и могут привести к серьезным проблемам со здоровьем.
- Ремоделирование хроматина.
В ядре ДНК принимает форму хроматина, что позволяет компактизовать генетический материал. С возрастом ремоделирование хроматина уменьшается, стабильность хромосом снижается, что сопровождается преждевременным старением.
Гистоны — это белки, вокруг которых обернута ДНК. Они составляют большую часть хромосомы. Любая модификация компонентов гистонов может изменить экспрессию генов. Например, некоторые гормоны ответственны за добавление или удаление компонентов гистонов (сиртуинов, NF-kB) и влияют на стабильность генома. Модификация гистонов влияет на продолжительность жизни посредством модификаций экспрессии некоторых генов.
Нарушение конформации белков, как причина старения
Белки представлены полипептидной цепью, состоящей из последовательности аминокислот. Работают белки благодаря своей конформационной структуре: вторичной, третичной, четвертичной. Складывание белка представляет физический процесс-фолдинг, посредством которого белок становится функционально активным.
Исследования показали, что нарушение процесса фолдинга белка составляет патофизиологическую основу многих возрастных заболеваний различной этиологии, в том числе болезни Альцгеймера, болезнь Паркинсона и прочих.
Последствия нарушения конформационных структур связаны с накоплением агрегатов белков неправильной конформации.
Митохондриальная дисфункция и возраст
Митохондрии — это клеточные органеллы, ответственные за поддержание клеточного дыхания и синтез АТФ — основного источника энергии. Митохондрии обладают собственной ДНК, называемой мтДНК.
Дисфункция митохондрии является основной причиной старения из-за жизненно важной роли митохондрий в клетках. Возрастная дисфункция наблюдается с возрастом, может привести к гибели клетки. Ее причиной служит окислительный стресс, нарушение клеточно-митохондриальной связи.
Клеточное старение
Клеточное старение происходит, когда возраст клетки увеличивается и ее функция уменьшается. Клетка прекращает делиться и меняет свою активность. Стареющие клетки можно увидеть на всех этапах жизни. С возрастом их число увеличивается в некоторых тканях, вызывая их гетерогенность.
Механизм клеточного старения полезен в молодости. Он защищает организм от пролиферации раковых клеток, но требует эффективной работы иммунной системы для устранения стареющих клеток. При старении эффективность иммунной системы снижается, обновления стволовых клеток происходит реже.
Стволовые клетки
Стволовые клетки — это недифференцированные клетки, которые не принадлежат к какому-либо конкретному органу и поэтому могут генерировать специализированные клетки посредством «клеточной дифференцировки».
Стволовые клетки позволяют обновлять клетки в органе, они хранятся в организме и используются при необходимости.
Некоторые клетки стареют и умирают регулярно и требуют замены. Срок жизни эритроцита в среднем 120 дней. Другие органы могут расти и требовать больше ткани (например, матка во время беременности). Некоторые органы не имеют стволовых клеток и поэтому не могут быть обновлены при повреждении, например, сердце, поджелудочная железа.
При старении ткани также не восстанавливаются из-за замедления деления клеток и отсутствия замены стволовых клеток. Это объясняется избыточной экспрессией белков, блокирующих клеточный цикл, или накоплением повреждений ДНК на стволовых клетках.
Истощение стволовых клеток является одной из основных причин старения, поскольку препятствует обновлению клеток и является причиной старения органов. Понимание работы стволовых клеток будет жизненно важным для регенеративной медицины в будущем.
Заключение
Вышеуказанные причины потенциально ответственны за изменение функций организма. Некоторые из них лежат в основе полезных механизмов, которые становятся вредными с возрастом, как в случае с клеточным старением и системой репарации ДНК. Механизмы предотвращают развитие рака, но по мере того, как их активность становится слишком высокой, происходит сбой, дегенерация тела ускоряется.
Другими причинами являются простые механизмы, которые медленно развиваются во времени (митохондриальная дисфункция, укорочение теломер). Необходимо понимать их, если мы когда-нибудь захотим поработать над этим, чтобы потенциально замедлить старение, и увеличить продолжительность жизни человека.
