Генетическая предрасположенность к развитию рака молочной железы (рекомендации NCCN_v.3.2019) в Сыктывкаре

Пакет «Генетическая предрасположенность к развитию рака молочной железы (рекомендации NCCN_v.3.2019)» - генетический комплекс, включающий определение мутаций в генах: ATM, BRCA1, BRCA2, BARD1, CDH1, CHEK2, STK11, NBN, PALB2, PTEN, TP53. Комплекс  разработан  на основании клинических рекомендаций Американской ассоциации онкологов версия 3.2019 (NCCN - National Comprehensive Cancer Network). Мутации генов в данном комплексе  увеличивают риск развития рака молочной железы.

Результаты генетического комплексного исследования позволят определить наличие генетических рисков развития рака молочной железы. После получения результатов необходимо проконсультироваться с врачом-генетиком,  который сможет оценить ваш личный и семейный анамнез рака и поможет вам составить план профилактики выявленных наследственных рисков рака молочной железы.

Список 42 полиморфизмов, исследуемых в комплексе:

• ATM g.108329202T>G; c.7271T>G; p.Val2424Gly
• BARD1 rs1064792931 c.1600_1634delinsGCG; p.Thr534fs
• BARD1 rs878853995 c.1172C>G; p.Ser391Ter
• BARD1 rs776851287 c.526C>T; p.Gln176Ter
• BRCA1 (185DelAG; 65Del)
• BRCA1 (5382InsC)
• BRCA1 (4153DelA; 4154DelA)
• BRCA1 (A1708E/V; Ala1708Glu/Val)
• BRCA1 (Arg1699Trp; R1699W)
• BRCA1 g.43106487A>C; c.181T>G; C61G; Cys61Gly; C61G/R; Cys61Gly/Arg (A=T=Cys), 300T>G
• BRCA1 (Arg1443Gly/Ter)
• BRCA1 (Met1775Arg/Lys)
• BRCA1 (2080delA)
• BRCA1 (rs80357664 g.43093119_43093120del; 2530delAG c.2411¬2412 delAG; p.Gln804Leufs)
• BRCA1 (E1134X c.3400G>T; p.Glu1134Ter; rs80357018)
• BRCA1 (K679Xc.2035A>T; p.Lys679Ter; rs80357082)
• BRCA1 (4440insG; c.4321dupG; p.Asp1441Glyfs)
• BRCA1 (1175_1214del40; Leu392Glnfs)
• BRCA1 (2457delC; Asp821Ilefs)
• BRCA1 3819delGTAAA; 3819_3823delGTAAA
• BRCA1 3875delGTCT; 3875_3878delGTCT
• BRCA2 (6174DelT)
• BRCA2 (2041insA; c.1813dupA; p.Ile605Asnfs)
• BRCA2  (g.32338613del; c.4258delG; p.Asp1420Ilefs)
• CDH1 g.68829756del; c.2398delC; p.Arg800Alafs
• CDH1 g.68813472G>A; c.1297G>A; p.Asp433Asn
• CDH1 g.68801789C>T; c.283C>T;p.Gln95Ter
• CHEK2 (1-bp Del, 1100C; 1100DelC)
• CHEK2 (IVS2+1G>A; c.319+1G>A)
• NBN c.1483_1484delCCinsA; p.Pro495Metfs
• NBN c.817dupA; p.Thr273Asnfs
• NBN c.1397+1delG
• NBN c.808_809delGT; p.Val270Cysfs
• NBN c.698_701delAACA; p.Lys233Serfs
• NBN c.657_661delACAAA;p.Lys219Asnfs
• PALB2 (1027C>T; Gln343Ter)
• PALB2 (2323C>T; Gln775Ter)
• PTEN (800delA; Lys267Arg)
• STK11 g.1207113T>C; c.200T>C;p.Leu67Pro
• STK11 g.1219367del; c.418del;p.Leu140TrpfsTer21
• TР53 R248; g.7674220C>A/T/G; c.743G>T/A/C; p.Arg248Leu/Gln/Pro
• TР53 (g.7674872T>C; c.659A>G; p.Tyr220Cys)

Ген ATM (Атаксия и телеангиоэктазия). Белок, кодируемый геном ATM, является киназой из семейства PI3/PI4, он фосфорилирует многие регуляторные белки клеточного цикла: опухолевые супрессоры p53 и BRCA1, киназу CHK2, белки RAD17 и RAD9, контролирующие клеточный цикл, фермент NBS1, осуществляющий репарацию ДНК. При мутациях гена АТМ снижается количество кодируемого им белка и происходит его инактивация. Это ведет к сбою процессов репарации ДНК, нарушению клеточного цикла, подавлению апоптоза (запрограммированная смерть клеток). Мутации в гене ATM являются причиной наследственного заболевания — атаксии-телеангиэктазии. Название гена и белка образовано от наименования этой болезни. Также мутации гена ATM ассоциированы с различными видами рака. 

Ген BRCA1 (Протеин 1 раннего начала рака молочной железы). Белок, кодируемый геном BRCA1, способствует клеточному ответу на повреждение ДНК - играет важную роль в процессе репарации (восстановления) ДНК после её повреждения. Может работать как регулятор транскрипции. Участвует в запуске механизма блокировки деления клеток после ионизирующего облучения. Мутации в гене BRCA1 связаны с развитием рака молочной железы, яичников, простаты, поджелудочной железы и других видов рака. Для генетических нарушений, связанных с мутациями этого гена, характерны аутосомно-доминантный тип наследования и высокая пенетрантность, т.е. высокая частота проявления признака в пределах одной семьи. 

BRCA2 (Протеин 2 раннего начала рака молочной железы). Ген BRCA2 кодирует белок - опухолевый супрессор, который в норме защищает клетку от злокачественного перерождения. Он играет роль в восстановлении ДНК, регуляции клеточного деления и поддержании генетической стабильности. Мутации в этом гене обнаруживаются у больных раком молочной железы, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, анемией Фанкони. Известно, что опухоли, ассоциированные с генетическими маркерами BRCA2, характеризуются высокой степенью злокачественности. Присутствие мутаций в гене BRCA2 может увеличить вероятность рака молочной железы более чем в 5 раз, а рака яичников — в 10–28 раз. Средний возраст развития заболевания при этом снижается до 25–30 лет. Продукт гена BRCA2 способен взаимодействовать с белком RAD51, являющимся гомологом бактериального белка RecA — основного белка системы восстановления двухцепочечных разрывов ДНК. Именно нарушения репарационного пути BRCA/RAD51 могут вести к нарушению стабильности генома. 

Ген STK11 (Серин-треониновая киназа 11). Белок, кодируемый геном STK11,  участвует в регуляции клеточного метаболизма, энергетического гомеостаза, полярности и миграции клеток, а также обладает способностью подавлять их неконтролируемое деление (т.е. является опухолевым супрессором). Мутации в гене STK11 обнаруживаются при синдроме Пейтца-Егерса, раке легкого и шейки матки, а также ряде других опухолей. Взаимодействие STK11 c белками p53 и PTEN способно приводить к индукции программируемой гибели клетки (апоптозу). В целом белок STK11 задействован в ряде критических внутриклеточных процессов таким образом, что его утрата может создавать благоприятные условия для опухолевой трансформации.

Ген CDH1 (Кадгерин, тип 1, E-кадгерин). Ген CDH1 кодирует классический Е-кадгерин из суперсемейства кадгеринов. E-кадгерин участвует в регуляции межклеточной адгезии, клеточной подвижности и пролиферации эпителиальных клеток, а также выполняет роль опухолевого супрессора. Изменения в гене CDH1 приводят к утрате клеточных контактов и приобретению опухолевой клеткой способности к инвазии и метастазированию. Мутации в этом гене ассоциированы с раком желудка, молочной железы, ободочной и прямой кишки, щитовидной железы и раком яичников. 

Ген CHEK2 (Чекпойнт-киназа 2). Белок, кодируемый геном CHEK2, является регулятором клеточного деления и апоптоза (запрограммированная смерть клетки) в ответ на повреждение ДНК. Белок CHEK2 может взаимодействовать с белками p53 и BRCA1. CHEK2 не дает клетке делиться дальше, если ее геном поврежден. Белок CHEK2 выступает в качестве супрессора злокачественной трансформации клеток. Мутации в гене CHEK2 часто приводят к развитию  саркомы, рака молочной железы, простаты, злокачественных опухолей мозга, толстой кишки, желудка.

Ген NBN (Нибрин). NBN (нибрин) является геном, кодирующим белок, который играет ключевую роль в распознавании и коррекции определенных вариантов повреждения ДНК: сочетанных разрывов обеих цепочек двуцепочечной молекулы. В связи с этим белок критически важен для сохранения стабильности хромосом, нормального протекания кроссинговера (обмена генетическим материалом в половых клетках), удлинения теломерных участков хромосом, а также сборки рецепторов Т- и В-лимфоцитов. Мутации в этом гене связаны с синдромом апластической анемии и синдромом хромосомных поломок Неймеген, синдромом аутосомно-рецессивной хромосомной нестабильности, характеризующимся микроцефалией, задержкой роста, иммунодефицитом и предрасположенностью к раку молочной железы и простаты. 

Ген PALB2 (Партнер и локализатор гена BRCA2). Ген PALB2 кодирует белок, участвующий в подавлении опухолей. Белок PALB2 является партнером белка BRCA2 и обеспечивает стабильную внутриядерную локализацию и накопление BRCA2. Благодаря своей способности привлекать BRCA2 и RAD51 к разрывам ДНК PALB2 играет важную роль в восстановлении гомологичной рекомбинации (обмен нуклеотидными последовательностями между двумя похожими или идентичными хромосомами - это наиболее широко используемый клетками способ устранения двух- или однонитевых повреждений ДНК). Кроме того, PALB2 совместно с белками BRCA2 и BRCA1 участвует в активации клеточного цикла и играет ключевую роль в поддержании стабильности генома. Мутации в гене PALB2 связаны с развитием рака молочной железы и, вероятно, поджелудочной железы, яичников и других видов рака. 

Ген BARD1 (1-ассоциированный домен RING 1). Ген BARD1 кодирует белок BARD1 (BRCA1-связанный RING домен-1). Белок связывает BRCA1. Взаимодействие BARD1 с BRCA1 нарушается за счет онкогенных аминокислотных замен в BRCA1. Сам по себе BARD1 также может быть мишенью онкогенных мутаций при раке молочной железы или яичников.

Ген PTEN (Фосфатаза и гомолог тензина). Ген PTEN кодирует фермент - фосфатазу с двойной субстратной специфичностью, обладающую онкосупрессорными свойствами. Фермент помогает контролировать процессы пролиферации клеток и усиливать их апоптоз, блокируя неконтролируемое деление. Мутации гена PTEN ассоциированы с развитием синдрома Коудена, болезни Лермитт – Дуклос и синдрома Банаян – Райли – Рувалькаба, рака молочной железы, эндометриального и колоректального рака, меланомы, рака почек, тиреоидного рака.

 
Ген TP53 (Опухолевый протеин P53). Биологическая роль белка p53 заключается в обеспечении стабильности генома и генетической однородности клеток в целостном организме. Соматические мутации гена ТР53 встречаются при большинстве злокачественных новообразований человека, а наследственные мутации ТР53 предрасполагают к развитию широкого спектра ранних онкологий. Соответственно, P53 действует как супрессор опухоли во многих типах опухолей, стимулирует апоптоз или замедление роста в зависимости от физиологических условий и типа клеток. При повреждениях гена белка р53 развиваются онкологические заболевания, такие как рак яичников, головы и шеи, мочевого пузыря, пищевода, желудка, кожи, карциномы лёгких, молочной железы, глиобластома мозга, остеогенная саркома, гепатоцеллюлярная карцинома, колоректальная опухоль. 

Показания к исследованию генов
Определение генетической предрасположенности к раку молочной железы.
 
Подготовка
Специальная подготовка не требуется. Рекомендуется взятие крови не ранее чем через 4 часа после последнего приёма пищи. За сутки перед диагностикой не рекомендуется употреблять спиртные напитки и курить за 30 минут до исследования. Рацион и приём лекарственных препаратов не влияет на результативность анализа.
 
Интерпретация результатов исследования на предрасположенность к раку молочной железы
Для интерпретации результатов генетического тестирования требуется консультация врача-генетика.