Исследование полиморфизмов генов 2-й фазы детоксикации ксенобиотиков в Королеве

Детоксикация — процесс удаления токсинов из организма. Ксенобиотики — вещества, чужеродные по отношению к живым организмами не входящие в естественные биохимические циклы. Детоксикация имеет две основные фазы.

Вторая фаза включает реакции конъюгации (соединение с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами), не требующие использования основных энергетических ресурсов клетки. Эти реакции направлены на образование нетоксичных гидрофильных соединений, которые хорошо вовлекаются в другие метаболические превращения и выводятся из организма экскреторными органами. Активация ферментов 2-й фазы также отвечает за антимутагенные и антиканцерогенные свойства метаболических систем детоксикации. В данном исследовании анализируются варианты генов, играющих важную роль в функционировании системы антиоксидантной защиты организма (гены VEGFA и NOS3) и дополнительный вариант гена GSTP1 (играет важную роль в развитии предрасположенности к бронхиальной астме, различным типам опухолей, сниженной эффективностью некоторых лекарственных средств). Результат исследования позволит оценить эффективность гораздо большего количества лекарственных средств (в том числе широко используемых для медикаментозной терапии гипертонической болезни), выявить наследственную предрасположенность к широкому спектру заболеваний, включая заболевания сердечно-сосудистой системы, онкологические заболевания.

Анализируются варианты генов:

GSTM1 (Null genotype)

GSTP1 (Ile105Val; I105V; 313A>G)

GSTP1 (Ala114Val; A114V; 341C>T)

GSTT1 (Null genotype)

NOS3 (g.150999023T>G; c.894T>G; p.Asp298Glu; c.276T>G; p.Asp92Glu; E298D; G894T)

VEGFA (-1154G>A; 4878A>G+L14)

VEGFA (g.43770613C>G; -94C>G; n.430C>G; n.4G>C; n.405G>C)

VEGFA (-2578C>A; -2055A>C)

GSTM1 кодирует белок глутатион S-трансферазу. Генетическая вариабельность генов глутатион S-трансфераз может обуславливать восприимчивость организма к канцерогенам и токсинам, а также влиять на токсичность и эффективность применения некоторых лекарственных средств.

У носителей Null genotype соответствующий фермент не вырабатывается, что приводит к уменьшению способности к детоксикации ксенобиотиков из внешней среды, повышению риска

повреждения клеток и, как следствие - повышению риска развития различных видов рака (колоректального, легких, головы и шеи). Null genotype GSTM1 является предрасполагающим к более тяжелому течению атопического дерматита.

Ген GSTP1 кодирует глутатион-S-трансферазы - семейство ферментов, играющих важнейшую роль в процессах детоксикации. Они катализируют связывание многих эндогенных токсинов и токсинов окружающей среды.

Варианты GSTP1 могут быть связаны с повышенным риском развития бронхиальной астмы, различных типов опухолей (молочной железы, простаты, желудка, прямой кишки), со сниженной эффективностью некоторых лекарственных средств.

Ген GSTT1 кодирует те глутатион S-трансферазы, которые участвуют не только в реакциях биотрансформации ксенобиотиков, но и широкого ряда эндогенных субстратов, играющих важную роль в регуляции бронхоспазма и воспалительной реакции (серотонин, дофамин, лейкотриен Е4, простагландин Е). Фермент, кодируемый этим геном, содержится в эритроцитах и участвует в процессах утилизации ксенобиотиков (лекарств, токсинов, продуктов оксидативного стресса при воздействии УФ-лучей, тяжелых металлов). Важным фактором риска для носителей мутации является курение. У курильщиков - носителей делеции гена GSTT1 риск развития сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний существенно повышен.

У носителей Null genotype GSTT1 соответствующий фермент не вырабатывается, что приводит к уменьшению способности к детоксикации ксенобиотиков из внешней среды, повышению риска повреждения клеток и, как следствие - повышению риска развития развития различных видов рака (колоректального, предстательной железы, печени, легких, яичников, головы и шеи. Null genotype GSTT1 ассоциирован с повышенным уровнем IgE и развитием атопического дерматита в раннем детском возрасте; а также и астмы и эмфиземы легких в более старшем возрасте. Поскольку уровень метаболизма ксенобиотиков снижен, это является фактором риска лекарственного повреждения печени при приеме широкого спектра препаратов.

Ген NOS3 кодирует белок – эндотелиальную синтазу азота 3-го типа, который участвует в процессе расслабления сосудистой стенки по цГМФ-опосредованному пути. NO способна запускать индуцируемый фактором роста сосудистого эндотелия (VEGF) рост коронарных сосудов и активировать тромбоциты. Катализирует синтез NO из L-аргинина. Вариант гена может быть одной из причин недостаточной реакции пациентов с артериальной гипертензией на гипотензивные препараты.

Ген VEGFA кодирует фактор роста эндотелия сосудов А - гепарин-связывающий гликопротеин с сильным ангиогенным и митогенным эффектом. VEGF-A - многофункциональный цитокин и основной регулятор ангиогенеза, участвует в процессах пролиферации, миграции, а также предотвращает апоптоз циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток. Вариант гена связан с повышенным риском развития эндометриоза, со сниженной эффективностью некоторых лекарственных средств и, вместе с этим, лучшей переносимостью аэробных физических нагрузок.

ПОКАЗАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ:

1. Оптимизация медикаментозной терапии: подбор дозы, корректировка курса, выбор между синтетическими и биологическими препаратами, необходимость назначения специфических добавок;

2. Необходимость установления причин возникновения аллергических и токсических реакций, связанных с метаболизмом препарата;

3. Определение генетической предрасположенности к возникновению опухолевых и некоторых других заболеваний (бронхиальная астма, атопический дерматит и др.);

4.  Прогнозирование вероятности возникновения профессиональных заболеваний на производстве, связанных с химическими веществами.

ПОДГОТОВКА

Специальная подготовка не требуется. Рекомендуется взятие крови не ранее чем через 4 часа после последнего приёма пищи. За сутки перед диагностикой не рекомендуется употреблять спиртные напитки и курить за 30 минут до исследования. Рацион и приём лекарственных препаратов не влияет на результативность анализа.

ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ:

Для интерпретации результатов генетического анализа требуется консультация врача-генетика.