Аутовоспалительные заболевания представляет собой группу патологических состояний, характеризующихся немотивированными приступами лихорадки, которая может сопровождаться сыпью, артритами, серозитами, поражением центральной нервной системы и другими симптомами при отсутствии аутоиммунных, инфекционных и онкологических заболеваний. Данный термин объединяет ряд наследственных заболеваний, вызванных мутациями генов, кодирующих белки, которые играют ключевую роль в регуляции врождённого иммунного ответа и воспалительной реакции. Большинство этих заболеваний дебютируют в первые месяцы и годы жизни. К аутовоспалительным заболеваниям относятся около двадцать пять синдромов, некоторые из которых встречаются чрезвычайно редко.
Данный тест направлен на выявление мутаций в следующих генах и ассоциированных с ними заболеваний:
MEFV — семейная средиземноморская лихорадка (FMF)
NLRP3 — младенческое мультисистемное воспалительное заболевание (NOMID) и синдром Макла-Уэльса (MWS)
MVK — дефицит мевалонаткиназы (MKD)
TNFRSF1A — TRAPS-синдром (TRAPS)
NOD2 — синдром Блау (BS)
LPIN2 — синдром Маджида (MJDS)
PLCG2 — семейный холодовой аутовоспалительный синдром 3 (FCAS3) и синдром PALID (APLAID)
PSTPIP1 — синдром PAPA (PAPAS)
IL1RN — дефицит антагониста рецептора интерлейкина 1 (DIRA)
IL10RA — воспалительная болезнь кишечника (IBD28)
IL10RB — воспалительная болезнь кишечника (IBD25)
Семейная средиземноморская лихорадка - наиболее часто встречающийся наследственное моногенное аутовоспалительное заболевание, распространённое преимущественно у жителей или выходцев из Средиземноморского региона и возникающее в результате мутаций гена MEFV (кодирует белок пирин, который играет важную роль в регуляции воспалительных механизмов). Недостаток пирина приводит к значительному повышению синтеза ИЛ-1β с развитием системного воспалительного ответа. Характер наследования аутосомно-рецессивный или аутосомно-ко-доминантный с неполной пенентрантностью.
Мутации в гене NLRP3 (кодирует белок криопирин) также приводит к постоянной избыточной продукции ИЛ-1 β и развитию заболеваний, называемых криопиринопатиями или криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS). Наследуются по аутосомно-доминантному типу. Известны 3 формы криопиринопатий, которые представляют собой различные по степени тяжести клинические варианты одного заболевания: 1) семейный холодовой аутовоспалительный синдром / семейная холодовая крапивница (FCAS/FCU); 2) синдром Макл–Уэлса (MWS); 3) хронический детский неврологический кожно-суставной синдром / мультисистемная воспалительная болезнь с началом в неонатальном возрасте (CINCA/NOMID). При болезни Макла-Уэллса описана патогномоничная триада, включающая крапивницу, глухоту, реактивный амилоидоз. При мутациях в гене NLRP3 также возможно развитие наследственного кератоэндотелиита, аутосомно-доминантной тугоухости 34 типа.
Мутации в гене MVK вызывают развитие синдрома дефицита мевалонат-киназы (СДМК). Причиной развития эпизодов немотивированного воспаления у пациентов с мутациями в гене MVK становится дефицит геранил-геранил-пирофосфата – одного из конечных продуктов каскада мевалоновой кислоты, необходимого для процесса пренилирования внутриклеточных G-белков, что приводит к избыточной активности прокаспазы и синтезу ИЛ-1β. Наследуются аутосомно-рецессивно. Степень тяжести заболевания коррелирует с остаточной активностью фермента. Выделяют сравнительно легкий фенотип СДМК – синдром гипериммуноглобулинемии D (HIDS) при котором сохраняется ~10-процентная активность фермента, проявляющийся эпизодами лихорадки с четкой периодичностью, сыпью, афтозным стоматитом, лимфаденопатией, болями в животе, диарейным синдромом и артралгиями и тяжелый вариант – мевалоновую ацидурию (активность фермента <1%), которая характеризуется выраженным лицевым и скелетным дисморфизмом, отставанием в физическом развитии, неврологическими нарушениями различной степени тяжести (задержка психомоторного развития, атаксия, судороги) в сочетании с эпизодами немотивированного системного воспаления. Также мутации в гене MVK могут приводить к развитию прокератоза 3 типа.
Мутации гена рецептора I типа фактора некроза опухоли (TNFRSF1A) вызывают
периодический синдром, связанный с рецептором фактора некроза опухоли (TRAPS). Связывание TNF c TNFR1 приводит к активации сигнального пути, который регулирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов. Мутировавшие рецепторы теряют способность уходить с поверхности клетки и стимулируют сигнальный путь NFκB, что приводит к гиперпродукции ИЛ-1β, ИЛ-6, TNFα и хемокинов. Характеризуется приступами лихорадки, абдоминальной боли, интенсивной миалгии и болезненной эритемы на туловище или конечностях.
Мутации в гене CARD15 (NOD2) приводят к развитию синдрома Блау (характеризуется неказеозным гранулематозным воспалением с поражением суставов, кожи и сосудистой оболочки глаз; наследуется аутосомно-доминантно) или PASH-синдрома (гангренозная пиодермия, акне и гнойный гидраденит).
Мутации в гене LPIN2 приводят к развитию синдрома Маджида (характеризуется хроническим рецидивирующим многоочаговым остеомиелитом, врожденной дизэритропоэтической анемией и нейтрофильным дерматозом; наследуется аутосомно-рецессивно).
Мутации в гене PLCG2 (кодирует фосфолипазу PLCγ2, играющую ключевую роль в регуляции иммунного ответа) приводят к развитию семейного холодового аутовоспалительного синдрома 3, а также синдрома аутовоспаления, дефицита антител и иммунной дисрегуляции (APLAID), наследуются аутосомно-доминантно. Клинические проявления у пациентов с APLAID весьма разнообразны, но как правило укладываются в картину аутовоспалительного заболевания.
Мутации в гене CD2BP1 (PSTPIP1) могут приводить к развитию PAPA-синдрома (гнойный артрит, гангренозная пиодермия и акне), PAPASH-синдрома (гнойный артрит, акне, гангренозная пиодермия и гнойный гидраденит) или PASH-синдрома (гангренозная пиодермия, акне и гнойный гидраденит). Наследуются аутосомно-доминантно.
Мутации в гене IL1RN могут приводить к развитию синдрома недостаточности антагониста рецептора IL-1 (DIRA-синдрома) (характеризуется дебютом в неонатальном периоде, мультифокальным остеомиелитом, периоститом и кожными пустулами, наследуется аутосомно-рецессивно) или PASH-синдрома (гангренозная пиодермия, акне и гнойный гидраденит).
Полиморфизм в генах IL10RA и IL10RB вызывают тяжёлое воспалительное заболевание кишечника с ранним дебютом. Мутации в гене IL10RA вызывают развитие воспалительной болезни кишечника 28; мутации в гене IL10RB - воспалительную болезнь кишечника 25.
Специальной подготовки не требуется.
Исследование проводится натощак (не принимать пищу 3 часа до исследования, можно пить воду).
