Исследование полиморфизмов, влияющих на эффективность детоксикации ксенобиотиков 1 и 2 фаз в Сыктывкаре

Детоксикация — процесс  удаления токсинов из организма. Ксенобиотики — вещества, чужеродные по отношению к живым организмами не входящие в естественные биохимические циклы. Детоксикация ксенобиотиков включает две основные фазы:

Первая фаза — это метаболические реакции превращения эндогенных и экзогенных веществ в большинстве случаев с помощью микросомальных ферментов в более полярные метаболиты (окисление, восстановление, гидролиз, протекающие с затратой необходимой для этого энергии). Вторая фаза включает реакции конъюгации (соединение с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами), не требующие использования основных энергетических ресурсов клетки. Эти реакции направлены на образование нетоксичных гидрофильных соединений, которые хорошо вовлекаются в другие метаболические превращения и выводятся из организма экскреторными органами. Активация ферментов 2-й фазы также отвечает за антимутагенные и антиканцерогенные свойства метаболических систем детоксикации.

Способность  метаболизировать ксенобиотики,  во многом детерминирована генетически.  Анализируется 20  вариантов генов:

EPHX1 (Tyr113His; Y113H; T337C)

EPHX1 (His139Arg; A416G)

NAT2 (NAT2*6A; Arg197Gln; G590A; 590G>A)

NAT2 (NAT2*5D; Ile114Thr; T341C)

NAT2 (NAT2*7A; Gly286Glu; G857A; 857G>A)

NAT2 (NAT2*12A; Lys268Arg; 803G>A)

NAT2 (NAT2*14A; Arg64Gln; 191G>A)

NAT2 (g.18400285C>T; c.282C>T; p.Tyr94)

NAT2 (NAT*7B: 282T + 857A)

NAT1 (NAT1*17; Arg64Trp; R64W; 190C>T)

NAT1 (560G>A; Arg187Gln)

COMT (V158M; p.Val158Met; c.472G>A)

GPX1 (599C>T; Pro200Leu; P198L; C593T)

SOD1 (14C>T; Ala5Val; A4V)

SOD2 (c.47T>C; p.Val16Ala; 47T>C)

GSTT1 (Null genotype)

CYP1A1 (I462V; Ile462Val; c.1384A>G)

CYP2C9 (CYP2C9*2; R144C; p. Arg144Cys; c.430C>T)

CYP2D6 (CYP2D6*10, 100C > T; 188C > T)

CYP1A2 (CYP1A2*1F; -163C>A; g.74749576C>A)

Гены CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 кодируют члены суперсемейства цитохрома P450. Белки цитохрома Р450 представляют собой монооксигеназы, которые катализируют многие реакции, связанные с метаболизмом лекарственных средств и синтезом холестерина, стероидов и других липидов. Ферменты CYP1A1 и CYP1A2 способны метаболизировать некоторые полициклическиме ароматическиме углеводороды в канцерогенные промежуточные продукты.

Ген EPHX1 кодирует эпоксидгидролазу, которая является одним из важнейших ферментов биотрансформации, преобразующим эпоксиды из деградированных ароматических соединений в транс-дигидродиолы, способные конъюгировать и выводиться из организма. Эпоксидгидролаза принимает участие и в активации, и в детоксикации эпоксидов.

Ген NAT1 является одним из двух генов, кодирующих ариламин N-ацетилтрансферазу. Этот фермент катализирует перенос ацетильной группы с ацетил-СоА на ариламины и гидразины. Фермент метаболизирует лекарства и другие ксенобиотики (в том числе канцерогены) и участвует в катаболизме фолатов.

Ген NAT2 кодирует фермент N-ацетилтрансферазу, который осуществляет как дезактивацию (N-ацетилирование ароматических аминов), так и активацию (O-ацетилирование гетероциклических аминов) ксенобиотиков, к которым относятся многие канцерогены и некоторые лекарственные препараты. Полиморфизмы в этом гене связаны с повышением риска развития онкологических заболеваний и лекарственной токсичности.

GSTT1 - Глутатион S-трансферазы участвуют не только в реакциях биотрансформации ксенобиотиков, но и широкого ряда эндогенных субстратов, играющих важную роль в регуляции бронхоспазма и воспалительной реакции (серотонин, дофамин, лейкотриен Е4, простагландин Е). Фермент, кодируемый этим геном, содержится в эритроцитах и участвует в процессах утилизации ксенобиотиков (лекарств, токсинов, продуктов оксидативного стресса при воздействии УФ-лучей, тяжелых металлов). Важным фактором риска для носителей мутации является курение. У курильщиков - носителей делеции гена GSTT1 риск развития сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний существенно повышен.

Ген SOD1 – кодирует растворимый цитоплазматический гомодимерный белок, превращающий токсичные заряженные молекулы кислорода, называемые супероксидными радикалами, в молекулярный кислород и перекись водорода. Таким образом белок SOD1 участвует в защите клетки от окислительного стресса.

Ген SOD2 кодирует фермент - член семейства железо/марганец зависимых супероксиддисмутаз. Этот белок связывается с побочными продуктами окислительного фосфорилирования и превращает их в перекись водорода и двухатомный кислород. Мутации в этом гене связаны с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, преждевременным старением и риском возникновения онкологических заболеваний.

Ген COMT кодирует белок — цитозольный фермент, отвечающий  за инактивацию и детоксикацию катехолэстрогенов, образующихся в процессе метаболизма эстрогенов. Катехол-эстогены могут генерировать свободные радикалы (в процессе окислительно-восстановительного цикла и таким образом вызывать окислительное повреждение клеток).

Белок, кодируемый геном GPX1 относится к семейству глутатионпероксидаз, члены которого катализируют восстановление глутатиона органическими гидропероксидами и перекисью водорода и тем самым защищают клетки от окислительного повреждения.

ПОКАЗАНИЯ:

1.       Оптимизация медикаментозной  терапии: подбор дозы, корректировка курса, выбор между  синтетическими и биологическими препаратами, необходимость назначения специфических добавок;

2.       Необходимость установления причин возникновения аллергических и токсических реакций, связанных с метаболизмом препарата;

3.       Определение генетической предрасположенности к возникновению опухолевых и   

некоторых других заболеваний (бронхиальная астма, атопический дерматит и др.);

4.       Прогнозирование вероятности возникновения профессиональных заболеваний на

производстве, связанных с химическими веществами.

ПОДГОТОВКА

Специальная подготовка не требуется. Рекомендуется взятие крови не ранее чем через 4 часа после последнего приёма пищи. За сутки перед диагностикой не рекомендуется употреблять спиртные напитки и курить за 30 минут до исследования. Рацион и приём лекарственных препаратов не влияет на результативность анализа.

 ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Для интерпретации результатов генетического тестирования требуется консультация врача-генетика.